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一、項目名稱
惡性腫瘤新型生物標志物的發現及臨床應用
二、申報獎種
山東省科技進步獎
三、申報單位
山東大學齊魯醫院
四、推薦單位意見
我單位認真審閱了該項目推薦書及其附件材料，確認全部材料真實有效，相關欄目均符合山東省科學技術獎勵委員會辦公室的填寫要求。
按照要求，我單位和項目完成單位都已對該項目的擬推薦情況進行了公示，公示期間無異議。
該項目以高通量測序、基因芯片、實時熒光定量PCR等為關鍵研究技術，集成臨床疾病樣本庫和生物醫學大數據等資源，重點研究惡性腫瘤早期預警及精準醫療等方面的關鍵性科學問題，從DNA、RNA、蛋白質水平等不同層面篩選、鑒定與惡性腫瘤發生發展相關的分子靶標，為惡性腫瘤臨床診斷和治療提供幫助。該項目發表SCI論文60余篇，獲國家發明專利7項，自主創建的檢測技術和研制的相關試劑盒目前在中南大學湘雅醫院、西南醫院、新疆維吾爾自治區人民醫院、河北省腫瘤醫院、煙臺毓璜頂醫院等“三級甲等”醫院應用，取得經濟效益1600萬元。對照山東省科學技術獎授獎條件，推薦該項目申報山東省科技進步獎一等獎。
五、項目簡介
惡性腫瘤具有高發病率和高死亡率，是危害人類健康的重大疾病。腫瘤標志物是指在腫瘤發生和增殖過程中，由腫瘤細胞生物合成、釋放或機體對腫瘤細胞反應而產生的一類物質，在腫瘤診斷及預后判斷中具有重要作用。目前能夠用于指導臨床的成熟生物標志物較少，問題的關鍵在于腫瘤發生進展的分子機理尚不明晰，調控轉移耐藥的關鍵靶點知之甚少，確定關鍵分子靶點有助于發現重要的生物標志物，也將為腫瘤靶向治療提供重要理論依據。如何突破現有技術瓶頸、建立穩定高效的新型檢測技術，將新發現的重要生物標志物實現臨床推廣應用是腫瘤界持續關注的焦點，也是臨床診斷學面臨的難題。團隊一直致力于腫瘤新型生物標志物的研究，歷經十五年，通過協同攻關取得了一系列重要原創性研究成果：
創新點一：揭示惡性腫瘤轉移、耐藥的分子機理，發現調控通路的關鍵靶點，為惡性腫瘤生物標志物的確立奠定理論基礎。從遺傳變異、編碼蛋白及非編碼RNA等多個角度研究惡性腫瘤發生、轉移、耐藥的分子機制，發現26個關鍵分子靶點，實現了理論上的突破。首次報道DLC1阻礙腫瘤骨轉移具體機制（JCI，IF 12.6）；系統解析MTDH在腫瘤轉移及耐藥中的機制（在Oncogene、JBC等發表SCI論文9篇）；提出BRCA1可作為散發乳腺癌復發高風險人群預測的分子標志物，被Lancet等期刊引用71次。共發表SCI論文40篇，累計IF 150.8，引用648次。
創新點二：建立自主知識產權循環核酸檢測技術，推動新型分子標志物研發技術創新。在國際上率先建立循環mRNA直接定量技術（國家發明專利ZL201310012196.1，ZL201310012169.4，Clin Cancer Res，IF 8.7），提高循環RNA檢測效率和方法準確度，解決其檢測不穩定性的技術難題。建立循環miRNA定量標準化方案，被瑞典頂尖大學Uppsala Punga教授團隊高度評價和應用。應邀在AACC第65和68次年會做專題報告，榮獲NACB杰出獎和亞太APFCB優秀成果獎。共獲得國家發明專利6項，SCI論文6篇。
創新點三：建立生物樣本庫平臺，推廣應用惡性腫瘤篩查標志物。在山東省率先成立大規模標準化生物樣本庫，加入“中國生物樣本庫聯盟”。發現MTDH基因2個新型易感位點（被基因組權威數據庫NCBI dbSNP、UCSC收錄），首次報道rs17506395等8個SNP位點與乳腺癌易感性及預后相關，共發表SCI論文12篇。自主建立血清唾液酸、羥脯氨酸聯合檢測方法（國家發明專利ZL201310430261.2），研發聯合檢測試劑盒（BXTM），獲批該領域首個CFDA注冊證（國食藥監械（準）字2014第3401074號），已在全國7省市50余家醫院推廣應用，近三年共檢測臨床樣本80余萬人份，經濟效益達1600萬，并取得巨大社會效益。
該項目共發表SCI收錄論文61篇，累計IF 226，并被Lancet、JCO等雜志引用1006次，獲國家發明專利7項，相關成果在國內外大會及專題報告120余次，召開繼教項目80余次，培訓學員9000余人，進修人員300余人。培養博士后、博碩士研究生60名。自主創建的檢測技術和研制的相關試劑盒在國內多家單位推廣應用，顯著提高了惡性腫瘤的診治水平，符合健康中國的戰略需求，產生了巨大的社會效益和經濟效益。
六、客觀評價
項目組成員長期致力于新型生物標志物的研發工作。在由教育部、科技部、中國科學院和國家自然科學基金委聯合發起征集的“一萬個科學難題”中，王傳新教授提出的“腫瘤標志物與腫瘤早期診斷”是中標的84個臨床醫學難題之一。2014年王傳新教授特受邀在《中華檢驗醫學雜志》撰寫腫瘤頭版述評“腫瘤標志物的應用及研究進展”，并同期刊出相關研究性論文，在檢驗醫學領域腫瘤標志物研究方面始終保持一流地位。
一、對于創新點1的評價：在乳腺癌原癌/抑癌基因功能研究方面，BRCA1表達在乳腺癌預測價值的研究單篇影響引子高達125次，并被Lancet、JCO等頂級期刊引用；BCL-2表達預測臨床實體腫瘤化療敏感性的研究被Nature Reviews Cancer等雜志引用；DLC1通過抑制SMAD3連接區域的磷酸化，阻礙乳腺癌的骨轉移進程這一成果受到人民網、科學網、中科院網、生物通等多家媒體的廣泛報道；《現代生物醫學進展》2014年第18期發文對此進行評述。楊其峰教授應邀在世界第25屆 Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS)上做大會主題發言并榮獲 AstraZeneca Scholars Award，該榮譽僅授予當年來自世界的乳腺癌領域基礎及臨床研究者中4名科學家，所取得的成果榮獲日本媒體（KINOKUNI）及國內媒體的關注和專題報道。
二、對于創新點2的評價：項目篩選并鑒定的腫瘤血清miRNA內參得到了瑞典頂尖大學Uppsala大學Punga教授團隊的認可和應用；Punga教授利用miR-191-5p作為內參，發現循環miR-150-5p和miR-21-5p可作為重癥肌無力患者潛在的自身免疫行生物標志物。王傳新教授應邀在AACC第65和68次會議做大會專題報告，并獲NACB杰出摘要獎（從全球873篇論文中評選出34篇授予此獎）和APFCB優秀科研成果獎。鳳凰網、大眾網等多家新聞網站及《大眾日報》、《山東衛生》、《中國科學報》、《中國醫藥報》、《健康報》、《生活日報》、《濟南日報》、《齊魯晚報》等十余家媒體先后對王傳新教授進行專訪報道。
三、對于創新點3的評價：項目實施過程中建立的標準化生物樣本庫已加入“中國生物樣本庫聯盟”。發現的易感位點被基因組權威數據庫NCBI dbSNP、UCSC等引用并用于表型注釋。項目臨床轉化成果（血清唾液酸、羥脯氨酸聯合檢測試劑盒），獲批該領域首個CFDA批準的醫療器械產品注冊證（國食藥監械（準）字2014第3401074號）。Clin Chim Acta、《國際檢驗醫學雜志》、《齊魯醫學檢驗》、《醫學檢驗與臨床》等檢驗領域的權威雜志均對試劑盒在惡性腫瘤篩查中的價值進行了報道。該試劑盒在全國7省市50余家醫院推廣應用，其中中南大學湘雅醫院、西南醫院、新疆維吾爾自治區人民醫院、河北省腫瘤醫院、煙臺毓璜頂醫院等均給予高度評價。近三年共檢測臨床樣本80余萬人份，經濟效益達1600萬，并取得巨大社會效益。
七、推廣應用情況
相關應用技術轉化成果“唾液酸、羥脯氨酸聯合檢測試劑盒”目前在全國7省市50余家醫院推廣應用，近三年經濟效益達1600萬元。第三軍醫大學西南醫院、河北醫科大學第四醫院、中南大學湘雅醫院、新疆維吾爾自治區人民醫院、煙臺毓璜頂醫院應用該試劑盒對2014.1-2016.12來醫院的體檢人群和潛在腫瘤患者進行惡性腫瘤早期輔助篩查。經應用證實，該試劑盒具有較高的特異度和靈敏度，可用于臨床常規實驗室檢測，能有效提高人群惡性腫瘤早期篩查效率，提高患者預后，具有重大的社會效益。
八、主要知識產權證明目錄
序號 | 知識產權名稱 | 知識產權類別 | 發明人 | 知識產權人 | 知識產權號 | 取得日期 | 國（區）別 | 發明專利 有效狀態 |
1 | 一種用于膀胱癌血清miRNA檢測的內參及其檢測引物與應用 | 發明專利 | 王傳新, 杜魯濤，劉益民, 張欣, 楊詠梅 | 山東大學齊魯醫院 | 201310624442.9 | 2014.11 | 中國 | 有權 |
2 | 早期結直腸腺癌miRNAs檢測試劑盒或生物芯片 | 發明專利 | 王傳新,鄭桂喜，張欣 | 山東大學齊魯醫院 | 201410007417 | 2014.12 | 中國 | 有權 |
3 | 早期膀胱癌血清miRNAs特異表達譜及診斷模型 | 發明專利 | 王傳新,杜魯濤，蔣秀梅，張欣，楊詠梅， | 山東大學齊魯醫院 | 201410245237.6 | 2015.1 | 中國 | 有權 |
4 | 一種檢測宮頸癌血漿Bmi-1 mRNA的專用試劑盒及方法 | 發明專利 | 王傳新,張欣 | 山東大學齊魯醫院 | 201110167829.7 | 2012.5 | 中國 | 有權 |
5 | 檢測結直腸癌血清miRNA-128的專用引物、試劑盒及方法 | 發明專利 | 王傳新,張欣,王海燕 | 山東大學齊魯醫院 | 201310012196.1 | 2013.12 | 中國 | 有權 |
6 | 檢測膀胱癌尿液miRNA-155的專用引物、試劑盒及方法 | 發明專利 | 王傳新,張欣,劉益民 | 山東大學齊魯醫院 | 201310012169.4 | 2013.12 | 中國 | 有權 |
7 | 唾液酸、羥脯氨酸聯合檢測試劑盒 | 發明專利 | 王傳新，張義，張欣，杜魯濤，李培龍 | 山東大學齊魯醫院 | 201310430261.2 | 2014.6 | 中國 | 有權 |
九、主要論文專著目錄
序號 | 論文專著名稱 | 發表刊物（出版社） | 發表（出版）時間 | 作者（按刊物發表順序） |
1 | DLC1-dependent parathyroid hormone-like hormone inhibition suppresses breast cancer bone metastasis | J Clin Invest | 2014.04 | Wang Y, Lei R, Zhuang X, Zhang N, Pan H, Li G, Hu J, Pan X, Tao Q, Fu D, Xiao J, Chin YE, Kang Y, Yang Q, Hu G |
2 | Direct serum assay for cell-free bmi-1 mRNA and its potential diagnostic and prognostic value for colorectal cancer. | Clin Cancer Res | 2015.03 | Zhang X, Yang X, Zhang Y, Liu X, Zheng G, Yang Y, Wang L, Du L, Wang C |
3 | Two-hit inactivation of FHIT by loss of heterozygosity and hypermethylation in breast cancer | Clin Cancer Res | 2002.09 | Yang Q, Nakamura M, Nakamura Y, Yoshimura G, Suzuma T, Umemura T, Shimizu Y, Mori I, Sakurai T, Kakudo K. |
4 | BRCC2 inhibits breast cancer cell growth and metastasis in vitro and in vivo via downregulating AKT pathway | Cell Death Dis | 2013.08 | Li X, Kong X, Wang Y, Yang Q. |
5 | MicroRNA-30a suppresses breast tumor growth and metastasis by targeting metadherin | Oncogene | 2014.06 | Zhang N, Wang X, Huo Q, Sun M, Cai C, Liu Z, Hu G, Yang Q |
6 | Combined detection of sialic acid and hydroxyproline in diagnosis of ovarian cancer and its comparison with human epididymis protein 4 and carbohydrate antigen 125 | Clin Chim Acta | 2015.01 | Li PL, Zhang X, Li TF, Wang LL, Du LT, Yang YM, Li J, Wang HY, Zhang Y, Wang CX. |
7 | The potential role of ORM2 in the development of colorectal cancer | PLoS One | 2012.02 | Zhang X, Xiao Z, Liu X, Du L, Wang L, Wang S, Zheng N, Zheng G, Li W, Zhang X, Dong Z, Zhuang X, Wang C. |
8 | Serum microRNA expression signatures identified from genome-wide microRNA profiling serve as novel noninvasive biomarkers for diagnosis and recurrence of bladder cancer. | Int J Cancer | 2015.02 | Jiang X, Du L, Wang L, Li J, Liu Y, Zheng G, Qu A, Zhang X, Pan H, Yang Y, Wang C |
9 | Serum microRNA panel as biomarkers for early diagnosis of colorectal adenocarcinoma | Br J Cancer | 2014.11 | Zheng G, Du L, Yang X, Zhang X, Wang L, Yang Y, Li J, Wang C |
10 | Prognostic significance of BRCA1 expression in Japanese sporadic breast carcinomas | Cancer | 2001.07 | Yang Q, Sakurai T, Mori I, Yoshimura G, Nakamura M, Nakamura Y, Suzuma T, Tamaki T, Umemura T, Kakudo K |
十、主要完成人情況表
1、姓名：王傳新 排名：1/12 技術職稱： 教授
工作單位：山東大學第二醫院
對項目創新點1、2、3有創造性貢獻。負責項目總體設計組織實施及資料總結，首次發現并鑒定結直腸癌、膀胱癌血清miRNA RT-qPCR測定內參，建立具有自主知識產權的循環miRNA定量檢測方法；從基因及蛋白水平系統驗證多種新型生物標志物在常見惡性腫瘤診斷及預后中的價值，為研發生物標志物檢測試劑盒提供基礎。
曾獲省級以上科技獎勵情況：
1、HLA-I類分子在部分腫瘤發生及診斷中的應用（證書號：JB2012-2-129-R01）山東省科技進步二等獎（2012年） 第一位
2、基于高通量酶聯免疫的丙型肝炎病毒核心抗原檢測技術及設備產業化（證書號：FM2014-2-13-R01）山東省技術發明獎二等獎（2014年） 第一位
2、姓名：楊其峰 排名：2/12 技術職稱：主任醫師
工作單位：山東大學齊魯醫院
對項目創新點1有創造性貢獻。參與篩選調控乳腺癌發生發展的生物標志物，首次報道了DLC1通過抑制SMAD3連接區域的磷酸化，阻礙乳腺癌的骨轉移進程；系統研究了MTDH等基因在乳腺癌轉移及耐藥等方面的作用機制；提出BRCA1可作為散發乳腺癌復發高風險人群預測的分子標記物。
曾獲省級以上科技獎勵情況：無
3、姓名：李同富 排名：3/12 技術職稱： 無
工作單位：青島博新生物技術有限公司
對項目創新點3有創造性貢獻。參與了血清唾液酸、羥脯氨酸聯合檢測試劑盒（BXTM）的研發、臨床轉化和推廣等工作。
曾獲省級以上科技獎勵情況：無
4、姓名：張義 排名：4/12 技術職稱：教授
工作單位：山東大學齊魯醫院
對項目創新點3有創造性貢獻。參與了血清唾液酸、羥脯氨酸聯合檢測方法的建立及推廣。
曾獲省級以上科技獎勵情況：無
5、姓名：張欣 排名：5/12 技術職稱：主管技師
山東省腫瘤標志物學術研討會 -->
